A Mancha Humana é a história de um homem, Coleman Silk, que foge às suas raízes, procurando ludibriar o seu passado que lhe agrilhoava os planos de vida, tornando-se professor e reitor na Universidade de Athena. No final da sua vida, o seu impecável percurso académico é manchado por uma acusação de racismo. Demitindo-se da Universidade, e após a morte da sua mulher, tem uma relação com uma outra mulher, Faunia, com metade da sua idade, ex-mulher de um veterano do Vietname, Les Farley. No entanto, Delphine Roux, uma das principais figuras no processo movido pela Universidade contra o ex-reitor, continua a seguir-lhe os passos.
Nathan Zuckerman é o narrador-personagem deste romance, fazendo a ponte entre a construção das vidas e motivações destas personagens, contrastando-se a si próprio com a aparente juventude de Coleman, levando-o a reflexões sobre a sua vida de eremita desde a sua operação à próstata.
Cada personagem com as suas diferentes motivações para a construção de uma imagem que pode ou não corresponder ao que a sociedade espera destes, todas diferentes e extremamente ricas na diversidade das suas angústias perante a existência.

A escrita de Philip Roth é bastante entusiasmante, na medida em que o romance, começando com o caso de acusação de racismo a Coleman, vai-se desdobrando de forma natural pelos seus vários personagens, tomando o foco em cada um deles em separado, descobrindo-lhes aos poucos os seus segredos e o seu passado, montando com serenidade o puzzle ao qual, no final, não falta uma única peça. O arrepiante desenlace, a descoberta de todos os segredos de Coleman, a sua incessante procura da identidade, contraditória na sua aparência, mas consistente no cumprir da sua realização plena como ser humano.

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