Die frei erfundene Handlung spielt in den 1940er Jahren in der nordafrikanischen Stadt Oran. Sterbende Ratten sind das erste Anzeichen der Pest, die das Volk zunächst nicht wahrhaben will. Als die Seuche immer mehr Menschenleben fordert, wird die Stadt unter Quarantäne gestellt. Der Arzt Rieux organisiert den Widerstand gegen die Seuche, unterstützt vom Pariser Journalisten Rambert, dem kleinen Angestellten Grand und dem gemäßigten Ideologen Tarrou. Die freiwilligen Hilfstrupps setzen sich unermüdlich für die Rettung von Menschenleben ein. Nutznießer der Tragödie sind der Kriminelle Cottard und der Jesuit Paneloux. Tarrou, mit dem sich Rieux angefreundet hat, stirbt als einer der Letzten an der Pest, als die Bevölkerung schon die Befreiung von der Seuche feiert. Sein Tod erscheint ebenso absurd wie das Sterben von Rieux’ Frau, die er im Sanatorium außerhalb der Stadt in Sicherheit glaubte.
Camus beschreibt ein kollektives Leid, das eine Gemeinschaft ereilt. Er zeigt die Auswirkungen auf das moralische Klima in der Stadt und Verhaltensweisen einzelner Personen, die sich der Seuche entweder widersetzen oder sie für ihre Zwecke nutzen. Die Symptome einer allegorischen Bedeutung der Pest häufen sich im Verlauf des Textes und werden durch wiederholte Vergleiche von Pest und Krieg bestätigt. Mit der Beschreibung der Aktionen der Sanitäter, die sich gegen eine scheinbare Übermacht behaupten, würdigt Camus im literarischen Gleichnis die Leistung der französischen Widerstandsbewegung. Die Kollaboration besteht in der Nutznießung der Seuche durch Schmuggler, Kriminelle und den Geistlichen Paneloux. Auch wenn die Pest am Ende besiegt ist, wird davor gewarnt, dass der Triumph nicht endgültig sein kann.